每年折磨100万中国人的白色瘟疫，终于可以把你关进牢笼了！
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转自 陶黎纳 疫苗与科学 2020年6月18日 1936年10月，一代文豪鲁迅先生，因身染白色瘟疫和常年吸烟，病逝于上海。 鲁迅先生小说《药》里的华小拴，也是因为白色瘟疫而吃了革命者夏瑜的人血馒头，但最终逃不过一死。华家和夏家都失去了儿子，这是华夏民族在那个时代悲惨命运的缩影。 百年后的今天，当人类因为COVID-19疫情而焦头烂额时，白色瘟疫仍然没有放下它的屠刀。它潜伏在大家每个人周围，嘴角带着冷笑，时不时地挥舞它的爪子和镰刀，收割一条又一条鲜活的生命。
患者往往身体消瘦、常有低热、面色苍白……白色瘟疫因此得名，略带诗意但又有点恐怖，它就是结核病。 结核病可以追溯到公元2400年前，在埃及木乃伊的脊柱组织中存在确凿的结核侵蚀病变证据。 中国虽然在这次战COVID-19疫行动中表现极为出色，但在古老的结核病面前，大家暂时还不能交出满意的答卷。 从2010年到2019年的10年间，我国每年的肺结核（大约占全部结核病的80%）报告发病数从139万缓慢下降到103万（剔除转诊重复报告等因素，2019年全年报病78万例）。在我国44个法定报告传染病中，报病数超过100万的只有5个，其余4个是350万的流感、194万的手足口病、134万的其他感染性腹泻和125万的乙肝。
以上两图均为月报病数直接累计结果，未修正 虽然10年来我国的肺结核报病数下降了1/3，但这种百万级的报病数，依然在无情地昭示了一个事实：大家的结核病防控措施还存在很大的漏洞。 全球范围内，情况也不比中国好多少。 目前，结核病位列全球十大死因之一，是传染病中的头号杀手。1993年，世界卫生组织宣布结核病为全球健康紧急事件。据世界卫生组织估算，全球有结核感染者17亿；2018年全球新发结核病人1000万，死亡人数150万。我国结核分枝杆菌感染人数约3.5亿，也就是说大家身边有1/4的人感染了结核杆菌。
在人群集聚的场所，结核病引起爆发时常发生，特别是在学校中的爆发，往往引发公众的恐慌，而且学生都接种过卡介苗，这种爆发还会引起公众对疫苗效果的怀疑。 2017年，网络上爆出湖南桃江第四中学高三爆发结核病，构成突发公共卫生事件，还上了百度百科。国家卫健委主任李斌责成当地调查，最终确诊81例、疑似7例，很多高三学生为此错过高考，很多官员被撤职。
此类学校聚集性结核病事件经常发生，只是规模没桃江事件那么大，网络上较少报导，但对这些聚集性事件的研究一刻也没有停止过。上海2011年～2015年就报告了8起学校聚集性疫情，共确诊肺结核患者96例，分布在5所大学和1所中学里，其中1所大学连续发生了3起聚集性疫情。
2008～2018年，我国结核病报告发病率总体呈下降趋势，从103/10万降至59/10万。然而，学生的报告发病率却先降后升，从28/10万降至2015年最低的13/10万，之后缓慢爬升，2018年到了18/10万。可见，学生群体的结核病控制不能放松。
与全人群相比，学生的结核病发病率比较低。学生结核病患者在全部患者中占比5%，农牧民患者比例高达65%，家务及待业人员占比12%。但是，学校是人群密集场所，一旦发病而未及时隔离，就会出现聚集性疫情被媒体曝光，甚至还会构成突发公共卫生事件。 大家不禁要问：有了疫苗、抗生素和抗寄生虫药，绝大多数传染病都已经被控制在极低或较低的感染水平，为何就是不能将古老的结核病赶出历史舞台？ 那是因为结核病的预防和治疗都面临重大难题。 先说预防。 首先是疫苗不给力。 每个新生儿出生后都要接种乙肝疫苗和卡介苗，乙肝疫苗可以近乎完美地预防乙肝病毒感染，保护率可以达到95%以上。我国一直头顶乙肝大国的帽子，但只要坚持接种乙肝疫苗，再过20年左右，我国几乎就可以宣布摘帽了。 卡介苗则是用来预防结核病的，但其效果不敢恭维。在结核病防治策略中，最不起眼的就是接种卡介苗了。目前认为，卡介苗无法预防结核感染，但可以预防感染后发生两种严重的并发症，所以卡介苗仍然需要及时接种，但不像其他疫苗那样在疾病控制措施中具有决定性作用。 我国给儿童免费接种卡介苗的历史，可以追溯到上世纪50年代，曾经最多每人接种3剂，现在规定只接种1剂。然而，我国现在每年百万级别的报病数，显然证明了卡介苗预防结核病聊胜于无的尴尬现实。我国仍然是全球八个结核病负担最严重的国家之一。
正因为如此，虽然有了卡介苗，但中国的疾病预防控制体系设置中，还是专门设立了结核病防治科/所，单独对结核病进行管理。很多人对艾滋病的恐惧远甚于对结核病，然而艾滋病在疾控系统中往往只是专病管理，并非单病管理，通常还和梅毒、尖锐湿疣等性病一起管理。 其次是隔离措施难开展。 这次COVID-19疫情中，随着科学家对病毒研究的不断深入，大家越来越觉得这个病毒太狡猾了：潜伏期长、无症状感染、最利害的是潜伏期内就有传染性。 结核杆菌也像COVID-19一样通过呼吸道传播，一般认为其传染性远没有COVID-19那么强，但结核杆菌在与人类相爱相杀千百年的过程中，已经炼出独门秘籍：超长潜伏期，甚至终身潜伏。 结核潜伏感染者平时就像正常人一样，谁也不知道自己是不是潜伏感染者，即便平时的胸部X光或CT也无法发现。他们一旦发病出现咳嗽，只会认为是普通感冒，直到久咳不愈或者咳血症状才会被自己或医生怀疑是结核。从发病到被确诊结核病的过程中，最多有可能感染10～15人。 潜伏感染者何时、因何种原因发病，目前还无法预测，但其一生发病风险为5%～10%，堪比随机炸弹。 现在的难题就是找到需要隔离的对象。如果能知道谁是潜伏感染者，就可以对其进行预防性治疗，清除体内的结核杆菌，就相当于消除了传染源，这才能实现对结核传播的有效控制。 限于技术的局限性，以前大家很难从茫茫人海中精准地发现潜伏感染者，现在一种准确率达到90%的筛查方法，即将成为结核潜伏感染的克星，让人类在与结核病的千年大战中取得重大突破。此处先按下不表，后文细说。 再谈治疗。 从国家法定报告传染病来看，肺结核只排在了5个百万级别传染病的末位，然而与其他4个传染病不一样的是：肺结核对患者健康损害极大，而且一旦确诊，通常要至少坚持隔离治疗6个月，而且必须每天联合使用几种抗结核药物。 6个月里每天吃一大把药，这可不是一件简单的事。很多人无法做到不厌其烦地每天吃药，有时药物不良反应会让治疗不得不中止。如果中途停药，结核杆菌还会发生耐药，再治疗就更难了。
目前，抗结核药分为一线药物和二线药物。一线药代表有异烟肼、利福平、乙胺丁醇等，二线药代表有对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素等。一线药通常效果好，不良反应小，所以首选；如果对结核杆菌对一线药耐药，或者不良反应太大，才改用二线药。 如果初次发病，通常可以选择用两种一线药，服药6-9个月，严重的需要三联甚至四联用药；还有一种传统疗法，服药周期长达18～24个月。可以说，结核杆菌堪称是世界上最难对付的细菌。 结核杆菌极端顽强的原因之一是：它在病灶内呈现4种不同的状态。有的生机勃勃，有的走走看看，有的暂时冬眠，有的则不吃不喝完全休眠。一种药物往往无法杀死所有状态的结核杆菌，所以需要联合用药，而且对于冬眠和休眠的结核杆菌，必须长期用药才能杀灭。 结核杆菌耐药，也是一个重大问题。这里就不多先容了，只要知道一点：结核杆菌耐药的速度，快于人类开发抗结核药的速度，如果不预防而只是治疗，那么迟早有一天人类将陷入无药可用的危险境地。 所以，结核病存在预防和治疗上的双重困难，如果能做好预防，那么治疗的压力会大大缓解。 最好的预防，还是要靠疫苗，彻底不得病才是王道。然而，就目前的结核疫苗研究进展来看，陶医生估计10～20年内都难以有理想的疫苗问世，这条路是远水解不了近渴。 次好的预防，是早发现+早治疗，目前全球结核病防控的重点即在于此。 2014年世界卫生组织全球终止结核策略目标提出：到2035年结核发病率和死亡率与2015年比分别下降90%和95%，发病率降至10/10万以下。其中一个重要策略就是要逐步消除大量存在的结核潜伏感染者，对后者开展系统性筛查和预防性干预。
为了遏制这种每年报病百万级别的传染病，国务院于2017年2月出台了《“十三五”全国结核病防治规划》；同年6月，教育部也印发了《学校结核病防控工作规范》；2019年5月，卫健委又联合发改委、教委等7部门再次出台了《遏制结核病行动计划（2019—2022年）》。 如此密集的结核病控制文件出台，说明要实现【健康中国2030】里的【消除一批重大疾病危害】目标，结核病发病率必须再大幅度下降，中国必须摘除全球结核病高负担国家的帽子。 然而，如前所述，我国结核潜伏感染者基数庞大、分布广泛，一方面他们会随机爆炸成为患者，直接增加发病率；另一方面，他们发病后有传染性，但以咳嗽等非特殊症状为主，很容易传染给其他人，又增加了结核潜伏感染者的数量。 在这次COVID-19疫情中，武汉在15天内用核酸技术筛查了990万人，几乎把所有武汉人都查了一遍，没有发现新患者，但发现了300名无症状携带者。 这个结果相当于把武汉几乎所有潜伏感染者都找了出来，并进行隔离观察，彻底杜绝了市内的传染，这是一个让武汉彻底解放、让所有中国人放心的结果，花费近9亿元，值么？ 值！核酸筛查技术，非常强悍！
那么，有没有把结核潜伏感染者都筛出来的屠龙技么？ 有，但以前的技术要么准确性不高，要么准确性好但又麻烦又贵，无法广泛开展。现在，大家有了一种准确性好、便宜、方便的结核潜伏感染者筛查技术。 请坐稳扶好，大家要开车了！ 最先出现的筛查技术叫做结核菌素皮试，在我国也叫PPD试验。PPD试验很简单，就和青霉素皮试一样操作，在手腕这里皮内注射一点结核菌素，2-3天后看结果，如果红肿面积很大，则算阳性，判定为结核潜伏感染者或患者了。
PPD试验的缺点很明显，就是误杀太多。 如果100人里有25个结核潜伏感染者，好消息是PPD试验几乎能找出其中的23个，坏消息是另有23个健康人被误判为潜伏感染者。也就是说，100人会筛查出46个潜伏感染者，但真正的潜伏感染者只占50%，另外50%被误判了，科学上这叫特异性太差。 造成PPD试验误判多的一个重要原因竟然是接种卡介苗。卡介苗其实是牛结核杆菌，和人结核杆菌是亲戚，人接种卡介苗后，对结核杆菌家族成员都会有一定的交叉免疫反应。PPD试验会把人对卡介苗的反应，当作对人结核杆菌的反应，误以为试验对象感染了人结核杆菌。 对于结核病来说，特异性太差是个大问题。因为筛查出来的潜伏感染者需要接受X光或CT进一步诊断，还可能需要服药进行治疗。如果特异性只有50%，那就意味着一半的潜伏感染者其实是健康人，他们接受X光或治疗就太冤枉了。 为了克服PPD试验的缺点，英国牛津大学利用人体感染结核杆菌后的特异免疫反应，设计了一种伽玛干扰素释放试验（简称干扰素试验），能够把特异性提高到90%以上，成为了目前结核病筛查的最准确方法。 干扰素试验很准确，但缺点也很明显。首先是太贵，目前医院里做一次的价格在800元左右。其次是需要在配套实验室中进行检测，无法直接肉眼判断；再次是需要抽静脉血，创伤比较大。检测时间则与, , PPD试验差不多。
有既方便、又准确、还便宜的筛查技术呢？ 那就是我国首创的重组结核杆菌融合蛋白（简称EC蛋白，商品名宜卡）试验，来自5004.com-4499vn77威尼斯-首页，2020年4月刚刚获得国家食药监局的批准，属于国家1类新药，拥有发明专利。 前面讲的PPD试验误杀多，关键就在于其使用的结核菌素特异性不高，难以区分是卡介苗效应还是结核杆菌感染。龙科马生物潜心研究这个问题10年，做了三件事： 首先：他们创造性地将结核分枝杆菌基因RD1区上的ESAT6片段与CFP10片段高效融合，融合基因表达出EC蛋白。EC蛋白的E和C就是两个基因片段的首字母。 其次：他们证明EC蛋白做皮试的特异性高，只对结核杆菌敏感，不对卡介苗有反应，克服了PPD试验的弱点。 再次：他们通过转基因技术，把EC蛋白的融合基因转入大肠杆菌，大肠杆菌可以大量繁殖生产EC蛋白，这就实现了EC蛋白的量产和产业化。 从操作上来说，EC蛋白试验和PPD试验一模一样，皮试注射0.1mL后2-3天肉眼观察结果即可，比抽血送实验室检测的干扰素试验方便多了。 从准确性上来说，EC蛋白试验与干扰素试验的灵敏性和特异性相当。 从成本来说，EC蛋白试验每次检测预估不超过100元，比干扰素试验800元便宜多了。EC蛋白产品目前有0.3mL、0.5mL、1mL三种装量规格，每次检测用0.1mL，装量越大，单次检测成本越低。 三种结核潜伏感染筛查技术的特点总结成下面这张表：
有了方便、准确又便宜的EC蛋白试验，中国就能大范围开展结核潜伏感染筛查，在这场白色瘟疫之战中首次取得战略上的优势，把它关进牢笼指日可待。 不过，中国有3.5亿结核感染者（包括患者和潜伏感染者），全国普遍开展EC蛋白试筛查还面临人力、物力、财力的限制，马上打一场白色瘟疫歼灭战的时机尚未成熟。 然而在特定人群中，EC蛋白试验完全可以试点使用，为将来的全国性歼灭战积累经验，这个人群就是入学新生。 整体上学生结核病发病率不高，但人群密集特点决定了校园结核病很容易传播，可能构成突发公共卫生事件和形成巨大的网络负面热点。我国对于学生健康非常重视，2017年出台的《学校结核病防控工作规范》明确要求：结核病检查是新生入学体检的必查项目。对于不同的学生有不同的检查要求：
可以看到，规范对于新生都有提到使用PPD试验进行筛查。但这是2017年发布的规范，当时还没有EC蛋白试验，也不可能规定用昂贵的干扰素试验，所以即便PPD试验的误判率达到39%～73%，也只能推荐这一种筛查方法。 陶医生认为，各地应该积极争取经费，在学校结核病防控工作中用EC蛋白试验替代PPD试验。用较小的代价，大大提高学生结核病防控的水平，同时总结经验与教训，为把EC蛋白试验推广到其他结核病高危人群，最终推广至全人群做好准备。 EC蛋白试验的问世，标志着我国结核病防控技术取得了关键性突破，大家一定要用好这一利器，尽快脱掉我国结核病高负担国家的帽子，实现【健康中国2030：消除一批重大疾病危害】的目标。 （完） |
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