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每年折磨100万中国人的白色瘟疫,终于可以把你关进牢笼了!

发布者:智飞龙科马      发布时间:2020-06-19 15:18:39      点击率:444

 

 

转自 陶黎纳 疫苗与科学 2020618

193610月,一代文豪鲁迅先生,因身染白色瘟疫和常年吸烟,病逝于上海。

鲁迅先生小说《药》里的华小拴,也是因为白色瘟疫而吃了革命者夏瑜的人血馒头,但最终逃不过一死。华家和夏家都失去了儿子,这是华夏民族在那个时代悲惨命运的缩影。

百年后的今天,当人类因为COVID-19疫情而焦头烂额时,白色瘟疫仍然没有放下它的屠刀。它潜伏在大家每个人周围,嘴角带着冷笑,时不时地挥舞它的爪子和镰刀,收割一条又一条鲜活的生命。

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患者往往身体消瘦、常有低热、面色苍白……白色瘟疫因此得名,略带诗意但又有点恐怖,它就是结核病。

结核病可以追溯到公元2400年前,在埃及木乃伊的脊柱组织中存在确凿的结核侵蚀病变证据。

中国虽然在这次战COVID-19疫行动中表现极为出色,但在古老的结核病面前,大家暂时还不能交出满意的答卷。

2010年到2019年的10年间,我国每年的肺结核(大约占全部结核病的80%)报告发病数从139万缓慢下降到103万(剔除转诊重复报告等因素,2019年全年报病78万例)。在我国44个法定报告传染病中,报病数超过100万的只有5个,其余4个是350万的流感、194万的手足口病、134万的其他感染性腹泻和125万的乙肝。

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以上两图均为月报病数直接累计结果,未修正

虽然10年来我国的肺结核报病数下降了1/3,但这种百万级的报病数,依然在无情地昭示了一个事实:大家的结核病防控措施还存在很大的漏洞

全球范围内,情况也不比中国好多少。

目前,结核病位列全球十大死因之一,是传染病中的头号杀手。1993年,世界卫生组织宣布结核病为全球健康紧急事件。据世界卫生组织估算,全球有结核感染者17亿;2018年全球新发结核病人1000万,死亡人数150万。我国结核分枝杆菌感染人数约3.5亿,也就是说大家身边有1/4的人感染了结核杆菌。

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在人群集聚的场所,结核病引起爆发时常发生,特别是在学校中的爆发,往往引发公众的恐慌,而且学生都接种过卡介苗,这种爆发还会引起公众对疫苗效果的怀疑。

2017年,网络上爆出湖南桃江第四中学高三爆发结核病,构成突发公共卫生事件,还上了百度百科。国家卫健委主任李斌责成当地调查,最终确诊81例、疑似7例,很多高三学生为此错过高考,很多官员被撤职。

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此类学校聚集性结核病事件经常发生,只是规模没桃江事件那么大,网络上较少报导,但对这些聚集性事件的研究一刻也没有停止过。上海2011年~2015年就报告了8起学校聚集性疫情,共确诊肺结核患者96例,分布在5所大学和1所中学里,其中1所大学连续发生了3起聚集性疫情。

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20082018年,我国结核病报告发病率总体呈下降趋势,从103/10万降至59/10万。然而,学生的报告发病率却先降后升,从28/10万降至2015年最低的13/10万,之后缓慢爬升,2018年到了18/10万。可见,学生群体的结核病控制不能放松。

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与全人群相比,学生的结核病发病率比较低。学生结核病患者在全部患者中占比5%,农牧民患者比例高达65%,家务及待业人员占比12%。但是,学校是人群密集场所,一旦发病而未及时隔离,就会出现聚集性疫情被媒体曝光,甚至还会构成突发公共卫生事件。

大家不禁要问:有了疫苗、抗生素和抗寄生虫药,绝大多数传染病都已经被控制在极低或较低的感染水平,为何就是不能将古老的结核病赶出历史舞台?

那是因为结核病的预防和治疗都面临重大难题。

先说预防。

首先是疫苗不给力。

每个新生儿出生后都要接种乙肝疫苗和卡介苗,乙肝疫苗可以近乎完美地预防乙肝病毒感染,保护率可以达到95%以上。我国一直头顶乙肝大国的帽子,但只要坚持接种乙肝疫苗,再过20年左右,我国几乎就可以宣布摘帽了。

卡介苗则是用来预防结核病的,但其效果不敢恭维。在结核病防治策略中,最不起眼的就是接种卡介苗了。目前认为,卡介苗无法预防结核感染,但可以预防感染后发生两种严重的并发症,所以卡介苗仍然需要及时接种,但不像其他疫苗那样在疾病控制措施中具有决定性作用。

我国给儿童免费接种卡介苗的历史,可以追溯到上世纪50年代,曾经最多每人接种3剂,现在规定只接种1剂。然而,我国现在每年百万级别的报病数,显然证明了卡介苗预防结核病聊胜于无的尴尬现实。我国仍然是全球八个结核病负担最严重的国家之一。

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正因为如此,虽然有了卡介苗,但中国的疾病预防控制体系设置中,还是专门设立了结核病防治科/所,单独对结核病进行管理。很多人对艾滋病的恐惧远甚于对结核病,然而艾滋病在疾控系统中往往只是专病管理,并非单病管理,通常还和梅毒、尖锐湿疣等性病一起管理。

其次是隔离措施难开展。

这次COVID-19疫情中,随着科学家对病毒研究的不断深入,大家越来越觉得这个病毒太狡猾了:潜伏期长、无症状感染、最利害的是潜伏期内就有传染性。

结核杆菌也像COVID-19一样通过呼吸道传播,一般认为其传染性远没有COVID-19那么强,但结核杆菌在与人类相爱相杀千百年的过程中,已经炼出独门秘籍:超长潜伏期,甚至终身潜伏。

结核潜伏感染者平时就像正常人一样,谁也不知道自己是不是潜伏感染者,即便平时的胸部X光或CT也无法发现。他们一旦发病出现咳嗽,只会认为是普通感冒,直到久咳不愈或者咳血症状才会被自己或医生怀疑是结核。从发病到被确诊结核病的过程中,最多有可能感染1015人。

潜伏感染者何时、因何种原因发病,目前还无法预测,但其一生发病风险为5%10%,堪比随机炸弹。

现在的难题就是找到需要隔离的对象。如果能知道谁是潜伏感染者,就可以对其进行预防性治疗,清除体内的结核杆菌,就相当于消除了传染源,这才能实现对结核传播的有效控制。

限于技术的局限性,以前大家很难从茫茫人海中精准地发现潜伏感染者,现在一种准确率达到90%的筛查方法,即将成为结核潜伏感染的克星,让人类在与结核病的千年大战中取得重大突破。此处先按下不表,后文细说。

再谈治疗。

从国家法定报告传染病来看,肺结核只排在了5个百万级别传染病的末位,然而与其他4个传染病不一样的是:肺结核对患者健康损害极大,而且一旦确诊,通常要至少坚持隔离治疗6个月,而且必须每天联合使用几种抗结核药物。

6个月里每天吃一大把药,这可不是一件简单的事。很多人无法做到不厌其烦地每天吃药,有时药物不良反应会让治疗不得不中止。如果中途停药,结核杆菌还会发生耐药,再治疗就更难了。

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目前,抗结核药分为一线药物和二线药物。一线药代表有异烟肼、利福平、乙胺丁醇等,二线药代表有对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素等。一线药通常效果好,不良反应小,所以首选;如果对结核杆菌对一线药耐药,或者不良反应太大,才改用二线药。

如果初次发病,通常可以选择用两种一线药,服药6-9个月,严重的需要三联甚至四联用药;还有一种传统疗法,服药周期长达1824个月。可以说,结核杆菌堪称是世界上最难对付的细菌。

结核杆菌极端顽强的原因之一是:它在病灶内呈现4种不同的状态。有的生机勃勃,有的走走看看,有的暂时冬眠,有的则不吃不喝完全休眠。一种药物往往无法杀死所有状态的结核杆菌,所以需要联合用药,而且对于冬眠和休眠的结核杆菌,必须长期用药才能杀灭。

结核杆菌耐药,也是一个重大问题。这里就不多先容了,只要知道一点:结核杆菌耐药的速度,快于人类开发抗结核药的速度,如果不预防而只是治疗,那么迟早有一天人类将陷入无药可用的危险境地。

所以,结核病存在预防和治疗上的双重困难,如果能做好预防,那么治疗的压力会大大缓解。

最好的预防,还是要靠疫苗,彻底不得病才是王道。然而,就目前的结核疫苗研究进展来看,陶医生估计1020年内都难以有理想的疫苗问世,这条路是远水解不了近渴。

次好的预防,是早发现+早治疗,目前全球结核病防控的重点即在于此。

2014年世界卫生组织全球终止结核策略目标提出:到2035年结核发病率和死亡率与2015年比分别下降90%95%,发病率降至10/10万以下。其中一个重要策略就是要逐步消除大量存在的结核潜伏感染者,对后者开展系统性筛查和预防性干预。

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为了遏制这种每年报病百万级别的传染病,国务院于20172月出台了《“十三五”全国结核病防治规划》;同年6月,教育部也印发了《学校结核病防控工作规范》;20195月,卫健委又联合发改委、教委等7部门再次出台了《遏制结核病行动计划(20192022年)》。

如此密集的结核病控制文件出台,说明要实现【健康中国2030】里的【消除一批重大疾病危害】目标,结核病发病率必须再大幅度下降,中国必须摘除全球结核病高负担国家的帽子。

然而,如前所述,我国结核潜伏感染者基数庞大、分布广泛,一方面他们会随机爆炸成为患者,直接增加发病率;另一方面,他们发病后有传染性,但以咳嗽等非特殊症状为主,很容易传染给其他人,又增加了结核潜伏感染者的数量。

在这次COVID-19疫情中,武汉在15天内用核酸技术筛查了990万人,几乎把所有武汉人都查了一遍,没有发现新患者,但发现了300名无症状携带者。

这个结果相当于把武汉几乎所有潜伏感染者都找了出来,并进行隔离观察,彻底杜绝了市内的传染,这是一个让武汉彻底解放、让所有中国人放心的结果,花费近9亿元,值么?

值!核酸筛查技术,非常强悍!

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那么,有没有把结核潜伏感染者都筛出来的屠龙技么?

有,但以前的技术要么准确性不高,要么准确性好但又麻烦又贵,无法广泛开展。现在,大家有了一种准确性好、便宜、方便的结核潜伏感染者筛查技术。

请坐稳扶好,大家要开车了!

最先出现的筛查技术叫做结核菌素皮试,在我国也叫PPD试验。PPD试验很简单,就和青霉素皮试一样操作,在手腕这里皮内注射一点结核菌素,2-3天后看结果,如果红肿面积很大,则算阳性,判定为结核潜伏感染者或患者了。

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PPD试验的缺点很明显,就是误杀太多。

如果100人里有25个结核潜伏感染者,好消息是PPD试验几乎能找出其中的23个,坏消息是另有23个健康人被误判为潜伏感染者。也就是说,100人会筛查出46个潜伏感染者,但真正的潜伏感染者只占50%,另外50%被误判了,科学上这叫特异性太差。

造成PPD试验误判多的一个重要原因竟然是接种卡介苗。卡介苗其实是牛结核杆菌,和人结核杆菌是亲戚,人接种卡介苗后,对结核杆菌家族成员都会有一定的交叉免疫反应。PPD试验会把人对卡介苗的反应,当作对人结核杆菌的反应,误以为试验对象感染了人结核杆菌。

对于结核病来说,特异性太差是个大问题。因为筛查出来的潜伏感染者需要接受X光或CT进一步诊断,还可能需要服药进行治疗。如果特异性只有50%,那就意味着一半的潜伏感染者其实是健康人,他们接受X光或治疗就太冤枉了。

为了克服PPD试验的缺点,英国牛津大学利用人体感染结核杆菌后的特异免疫反应,设计了一种伽玛干扰素释放试验(简称干扰素试验),能够把特异性提高到90%以上,成为了目前结核病筛查的最准确方法。

干扰素试验很准确,但缺点也很明显。首先是太贵,目前医院里做一次的价格在800元左右。其次是需要在配套实验室中进行检测,无法直接肉眼判断;再次是需要抽静脉血,创伤比较大。检测时间则与, , PPD试验差不多。

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有既方便、又准确、还便宜的筛查技术呢?

那就是我国首创的重组结核杆菌融合蛋白(简称EC蛋白,商品名宜卡)试验,来自5004.com-4499vn77威尼斯-首页20204月刚刚获得国家食药监局的批准,属于国家1类新药,拥有发明专利。

前面讲的PPD试验误杀多,关键就在于其使用的结核菌素特异性不高,难以区分是卡介苗效应还是结核杆菌感染。龙科马生物潜心研究这个问题10年,做了三件事:

首先:他们创造性地将结核分枝杆菌基因RD1区上的ESAT6片段与CFP10片段高效融合,融合基因表达出EC蛋白。EC蛋白的EC就是两个基因片段的首字母。

其次:他们证明EC蛋白做皮试的特异性高,只对结核杆菌敏感,不对卡介苗有反应,克服了PPD试验的弱点。

再次:他们通过转基因技术,把EC蛋白的融合基因转入大肠杆菌,大肠杆菌可以大量繁殖生产EC蛋白,这就实现了EC蛋白的量产和产业化。

从操作上来说,EC蛋白试验和PPD试验一模一样,皮试注射0.1mL2-3天肉眼观察结果即可,比抽血送实验室检测的干扰素试验方便多了。

从准确性上来说,EC蛋白试验与干扰素试验的灵敏性和特异性相当。

从成本来说,EC蛋白试验每次检测预估不超过100元,比干扰素试验800元便宜多了。EC蛋白产品目前有0.3mL0.5mL1mL三种装量规格,每次检测用0.1mL,装量越大,单次检测成本越低。

三种结核潜伏感染筛查技术的特点总结成下面这张表:

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有了方便、准确又便宜的EC蛋白试验,中国就能大范围开展结核潜伏感染筛查,在这场白色瘟疫之战中首次取得战略上的优势,把它关进牢笼指日可待。

不过,中国有3.5亿结核感染者(包括患者和潜伏感染者),全国普遍开展EC蛋白试筛查还面临人力、物力、财力的限制,马上打一场白色瘟疫歼灭战的时机尚未成熟。

然而在特定人群中,EC蛋白试验完全可以试点使用,为将来的全国性歼灭战积累经验,这个人群就是入学新生。

整体上学生结核病发病率不高,但人群密集特点决定了校园结核病很容易传播,可能构成突发公共卫生事件和形成巨大的网络负面热点。我国对于学生健康非常重视,2017年出台的《学校结核病防控工作规范》明确要求:结核病检查是新生入学体检的必查项目。对于不同的学生有不同的检查要求:

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可以看到,规范对于新生都有提到使用PPD试验进行筛查。但这是2017年发布的规范,当时还没有EC蛋白试验,也不可能规定用昂贵的干扰素试验,所以即便PPD试验的误判率达到39%73%,也只能推荐这一种筛查方法。

陶医生认为,各地应该积极争取经费,在学校结核病防控工作中用EC蛋白试验替代PPD试验。用较小的代价,大大提高学生结核病防控的水平,同时总结经验与教训,为把EC蛋白试验推广到其他结核病高危人群,最终推广至全人群做好准备。

EC蛋白试验的问世,标志着我国结核病防控技术取得了关键性突破,大家一定要用好这一利器,尽快脱掉我国结核病高负担国家的帽子,实现【健康中国2030:消除一批重大疾病危害】的目标。

(完)

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